Cuando se produjo la intervención francesa, Comonfort ofreció sus servicios al gobierno y le fueron aceptados nombrándosele comandante del llamado Ejército del Centro, para llevar municiones de boca y de guerra al general Jesús González Ortega, sitiado con sus tropas en Puebla. Las fuerzas de Comonfort, alcanzadas por los franceses en la hacienda de San Lorenzo, fueron completamente derrotadas el 18 de mayo.

Cuando los franceses avanzaron hacia México, el gobierno republicano presidido por Juárez se trasladó a San Luis Potosí, donde se presentó Comonfort para recibir la orden de encargarse del mando del ejército que se iba a crear para hacerle frente a los invasores.

Al hacer un recorrido, muy confiado y solamente con una escolta de cien soldados, yendo del Molino de Soria a Celaya el día 13 de noviembre de 1863, fue atacado por una numerosa partida de bandidos al mando de un tal Sebastián Aguirre que se decía conservador, y herido de muerte de una lanzada que según aseguraron le dio el propio Aguirre, cuando Comonfort se defendía con valor, el general, trasladado a Celaya rápidamente, expiró en el camino.

Revista Protocolo